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公司新闻/正文
源自患者肿瘤的3D细胞模型——加速确定药物靶点和测试的新方法
834 人阅读发布时间：2023-03-15 09:40
肿瘤模型是开发癌症药物的有力工具
许多癌症如果早期发现并得到有效治疗是可以治愈的，但癌症药物的损耗率却非常高[1]。这通常是由于安全问题，或在临床试验中缺乏疗效。因此，尽早挑选出有希望的候选药物至关重要，而肿瘤模型在这一选择过程中起着至关重要的作用。
体外和体内模型在癌症治疗的开发、药物筛选以及对肿瘤生长和转移的分子机制的基础研究中一直非常宝贵。但确保时间和成本效益的药物开发意味着建模必须上升一个层次，以更接近人类肿瘤的复杂性[2]。这涉及到从二维（2D）到三维（3D）的过渡[3]。
在细胞模型中加入另一个维度，使预测工具更加精确
2D单层细胞培养不能模仿肿瘤结构和微环境的许多方面。这些限制推动了3D模型的发展，它能更准确地再现肿瘤的细胞组成。3D模型比2D模型有许多优势[3]，包括:
- 保留了自然的细胞形态，细胞生长为多层结构
- 3D形态模拟了肿瘤中营养物质的获取，核心细胞往往不活跃。
- 细胞分化良好
- 细胞连接是常见的
- 3D模型对药物的抵抗力更强，并且有更好的新陈代谢，能更准确地表现药物的效果
- 细胞增殖率是真实的，并且可以被调节
- 基因和蛋白质的表达水平与体内的细胞相似
- 对药物诱导的细胞凋亡的抵抗水平更高
- 细胞对机械刺激的反应更真实
总的来说，3D细胞培养物增加了细胞—细胞相互作用的维度，而这种相互作用是产生预测体内生物学的表型的基础 [4]。因此，与2D模型相比，3D模型是更好的药物发现预测工具，并在指导个性化医疗方面显示出巨大的前景，包括免疫疗法[5,6,7]。
3D细胞模型可以有多种形式
球状体是相对简单的3D细胞模型，来源于细胞系、多细胞混合物、原代细胞、肿瘤细胞和组织。
类器官比细胞球更复杂，有许多定义[8]。一个定义是来自原始组织或间充质干细胞（MSCs）的能够自我更新的自组织细胞集合体，通常组织在3D构造中，复制器官的复杂结构并模仿其体内的生理结构[7]。
类肿瘤本质上是 "肿瘤样器官"，通常由从病人身上收获的原发性肿瘤细胞制备。
类肿瘤--使人对癌症有新的认识的工具
肿瘤模型可以再现实体肿瘤的复杂遗传和分子组成，使其在研究疾病进展、确定药物靶点和一般药物测试方面具有极大的价值。在个人层面上，基于患者肿瘤细胞的类肿瘤可用于个性化医疗，预测特定肿瘤对治疗的反应。
一系列概念验证研究表明，基于高分辨率图像的3D细胞球模型分析在药物发现应用中的潜力，很快就能成为药物发现工作流程的常规做法[9]。这些研究包括研究多细胞三维肺癌模型中的实时免疫细胞相互作用，以及在高通量筛选应用中使用胃癌细胞的三维模型来确定剂量依赖性的药物疗效。
另一个例子研究了影响人类胶质母细胞瘤血管生成的因素，显示了肿瘤细胞在模拟复杂的肿瘤微环境方面的力量[10]。该模型是可扩展的，易于控制，具有成本效益，可作为临床前模型，研究肿瘤血管生成的微环境线索。
对肺癌的研究说明了类肿瘤在个性化医疗中的价值[11]。一种癌症形式，在不同的个体中显示出大量的遗传和表型异质性，使其作为个性化医疗的目标特别有趣。从病人组织中迅速建立了类肿瘤和正常的支气管器官，即使在广泛的体外扩增后也能再现原始的组织结构和基因组的改变。类肿瘤还对基于其基因组改变的药物有反应，使其成为预测病人特定药物反应的有力工具。
如何平稳地过渡到3D？
虽然3D细胞培养物昂价格较高，还可能面对维护和分析的挑战，但是从2D过渡到3D有很多很好的理由——它们产生的高质量数据可以促使过渡，也可以避免使用动物模型。
参考文献
- Fogel, D.B. Factors associated with clinical trials that fail and opportunities for improving the likelihood of success: A review. Contemp. Clin. Trials Commun. 2018, 11, 156–164.
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- Souza GR, Spicer T. SLAS special issue editorial 2022: 3D cell culture approaches of microphysiologically relevant models. SLAS Discov. 2022 Apr;27(3):149-150. doi: 10.1016/j.slasd.2022.03.006. Epub 2022 Mar 24. PMID: 35339725
- Xu H, Lyu X, Yi M, Zhao W, Song Y, Wu K. Organoid technology and applications in cancer research. J Hematol Oncol. 2018 Sep 15;11(1):116. doi: 10.1186/s13045-018-0662-9. PMID: 30219074; PMCID: PMC6139148.
- Gunti, S.; Hoke, A.T.K.; Vu, K.P.; London, N.R., Jr. Organoid and Spheroid Tumor Models: Techniques and Applications. Cancers 2021, 13, 874. https://doi.org/10.3390/cancers13040874
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- Simian M, Bissell MJ. Organoids: A historical perspective of thinking in three dimensions. J Cell Biol. 2017 Jan 2;216(1):31-40. doi: 10.1083/jcb.201610056. Epub 2016 Dec 28. PMID: 28031422; PMCID: PMC5223613.
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- Kim M, Mun H, Sung CO, Cho EJ, Jeon HJ, Chun SM, Jung DJ, Shin TH, Jeong GS, Kim DK, Choi EK, Jeong SY, Taylor AM, Jain S, Meyerson M, Jang SJ. Patient-derived lung cancer organoids as in vitro cancer models for therapeutic screening. Nat Commun. 2019 Sep 5;10(1):3991. doi: 10.1038/s41467-019-11867-6. PMID: 31488816; PMCID: PMC6728380.